Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB), centro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y adscrito al IDIBAPS, junto al Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) ha identificado un mecanismo celular que podría contribuir a mejorar la eficacia del cabozantinib, un medicamento inhibidor de la tirosina quinasa utilizado habitualmente en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Este último es la forma más frecuente de cáncer de hígado y el tercer tumor con mayor mortalidad a nivel mundial, tras cáncer de pulmón y colorrectal.
En fases avanzadas de esta enfermedad, las opciones terapéuticas son limitadas, con supervivencias a 5 años cercanas al 20-25%. Aunque en los últimos años la inmunoterapia ha supuesto un avance importante, no todos los pacientes responden de forma eficaz. Por ello, comprender cómo actúan los tratamientos disponibles y descubrir pistas que ayuden a potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral es una prioridad en investigación oncológica.
La investigación, publicada en la revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, hace precisamente eso: tratar de entender en detalle cómo actúa el cabozantinib. El equipo ha descubierto que cuando el cabozantinib llega a la célula tumoral, no solo actúa inhibiendo señales de crecimiento, sino que también provoca alteraciones en las mitocondrias, las estructuras celulares encargadas de producir energía.
Este daño conduce a que la mitocondria expulse parte de su ADN, que queda fuera de la mitocondria, pero dentro de la célula tumoral. Tal como explica Albert Morales, investigador del IIBB-CSIC y del CIBERHD, y autor principal del trabajo, “este ADN mitocondrial es reconocido como una señal de peligro y activa una vía de defensa denominada cGAS/STING – llamada así por la enzima cGAS y la proteína STING- dentro de la propia célula tumoral”.
“La activación de esta vía, que es clave en la inmunidad innata, estimula la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, los cuales a su vez generan señales que modifican el microambiente tumoral y favorecen la activación y la movilización de células del sistema inmunitario que atacan el tumor”, explica Anna Tutusaus, primera autora del trabajo e investigadora del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD).
En modelos experimentales, esta activación se tradujo en una mayor respuesta antitumoral. Además, la combinación de cabozantinib con un activador farmacológico de la proteína STING potenció de forma significativa la eficacia del tratamiento, reduciendo el crecimiento tumoral en modelos experimentales. Los investigadores explican que estos resultados sugieren que estrategias terapéuticas combinadas podrían aumentar el beneficio clínico en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.
El trabajo incluye también el análisis proteómico de muestras de pacientes, en las que se ha podido observar cambios en proteínas relacionadas con la respuesta inmune y el estrés celular asociados a la evolución clínica. Estos cambios concuerdan con la alteración inmunológica descrita en la publicación, lo que refuerza la relevancia traslacional del estudio.
La investigación ha sido liderada por Albert Morales, investigador del IIBB-CSIC, y Anna Tutusaus, de CIBEREHD, con Patricia Rider, investigadora del IIBB-CSIC como primera autora. Ha contado con la participación de equipos del CIBER en sus áreas de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD, María Reig), Cardiovascular (CIBERCV, Pablo García de Frutos) y Neurodegenerativas (CIBERNED, Anna Colell).
Estos hallazgos abren la puerta a diseñar nuevas combinaciones terapéuticas que integren inhibidores de tirosina quinasa y moduladores de la vía STING, con el objetivo de potenciar la respuesta inmune y mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer de hígado avanzado.
Artículo de referencia:
Rider P, Tutusaus A, Cuño-Gómiz C, Savino F, Marsal A, Llarch N, Iserte G, Colell A, García de Frutos P, Hernáez-Alsina T, Sanduzzi-Zamparelli M, Marí M, Reig M, Morales A. Immune remodeling via mitochondria-dependent STING activation enhances cabozantinib response in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2026. DOI: 10.1186/s13046-025-03632-z
Av. Monforte de Lemos, 3-5. Pabellón 11. Planta 0 28029 Madrid
