El remodelado de la matriz extracelular es un proceso clave en el aneurisma de aorta abdominal (AAA), sin embargo, los componentes clave de la matriz que regulan la integridad vascular y los procesos de remodelado siguen siendo poco conocidos. En este sentido, el equipo investigador identificó la proteína de matriz extracelular trombospondina 4 (TSP4) como un factor clave en el desarrollo de la enfermedad.

“El aneurisma de aorta abdominal es una enfermedad silenciosa y potencialmente letal, para la que actualmente solo existe el tratamiento quirúrgico en fases avanzadas. Identificar factores como TSP4, que contribuyen a limitar el daño vascular, es esencial para avanzar hacia terapias farmacológicas eficaces”, señala Cristina Rodríguez, investigadora del IR Sant Pau / CIBERCV que ha coordinado el estudio.

“En una amplia cohorte de pacientes y donantes y en modelos de ratón, en este estudio hemos demostrado que TSP4 se activa de forma temprana y sostenida durante el desarrollo del aneurisma” explica José Martínez González, jefe de grupo del CIBERCV del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC y coinvestigador principal del estudio junto a la Dra. Rodríguez Sinovas.

“Confirmamos un aumento significativo de los niveles de ARNm del gen THBS4 y de la proteína TSP4 en la aorta en el AAA, y observamos que THBS4 se sobreexpresa de forma temprana en las lesiones preaneurismáticas” apunta la Dra. Rodríguez. Además, el equipo observó que la inhibición de esta proteína acelera la progresión de la enfermedad, aumentando la inflamación y el daño vascular.

El equipo afirma que la trombospondina 4 no es simplemente un marcador del proceso patológico, sino que desempeña un papel activo y protector en la estabilidad de la pared vascular. Los coordinadores concluyen que “los resultados revelan el papel protector de TSP4 y sugieren que su modulación constituir una nueva estrategia terapéutica para mejorar la estabilidad de la pared vascular en el AAA”.

Referencia del artículo:

Thrombospondin-4 is upregulated in abdominal aortic aneurysm: A vasoprotective response with potential therapeutic relevance. Laia Blanco-Casoliva, Lidia Puertas-Umbert, Judith Alonso, Rafael Almendra-Pegueros, Saray Varona, Mercedes Camacho, Gemma Arderiu, Lluís Asmarats, Marta Alegret, Jose Martínez-González, Cristina Rodríguez. https://doi.org/10.1111/bph.70402Digital Object Identifier (DOI)

“El ácido palmítico, un ácido graso saturado ampliamente presente en los alimentos, se asocia con alteraciones en la sensibilidad a la insulina, mientras que el ácido oleico, muy abundante en el aceite de oliva, podría ejercer un efecto protector frente a estas alteraciones metabólicas” explica Manuel Vázquez Carrera, jefe de grupo del CIBERDEM en la Universidad de Barcelona. Así, añade el investigador, esta revisión destaca el papel relevante de la calidad de la grasa dietética, frente a la cantidad total consumida.

En el trabajo, han colaborado, asimismo, Ricardo Rodríguez-Calvo, investigador del CIBERDEM en el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV), así como Marta Tajes, investigadora del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) en el Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), y Walter Wahli, de la Universidad de Lausana.

Tal y como explica Xavier Palomer, investigador del grupo CIBERDEM-UB y primer firmante del artículo: “a nivel molecular, el ácido palmítico favorece la acumulación de lípidos bioactivos potencialmente tóxicos, promueve estados de inflamación crónica de bajo grado y contribuye a la disfunción de orgánulos celulares, como el retículo endoplásmico o la mitocondria”. Estos procesos, añaden los investigadores, “están estrechamente relacionados con el deterioro de la acción de la insulina y con la progresión de la enfermedad metabólica”.

Un perfil protector asociado al ácido oleico

El ácido oleico, por el contrario, muestra un perfil metabólico más favorable. Según el artículo, este ácido graso muy abundante en el aceite de oliva favorece el almacenamiento de los lípidos en formas metabólicamente más inertes (con poco impacto en los procesos fisiológicos) y contribuye a preservar la correcta señalización de la insulina en tejidos clave como el hígado, el músculo o el tejido adiposo. Este ácido graso podría, además, contrarrestar muchos de los efectos adversos inducidos por el ácido palmítico, lo que explicaría por qué patrones dietéticos ricos en grasas monoinsaturadas, como la dieta mediterránea, se asocian de manera consistente con un menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y otras enfermedades metabólicas.

Hacia estrategias nutricionales más precisas

El artículo pone de relieve, igualmente, la necesidad de avanzar hacia estudios más específicos que permitan aclarar las discrepancias observadas en estudios epidemiológicos. “Es importante considerar variables como el origen de los ácidos grasos, su contexto dietético, la interacción con otros nutrientes y los distintos métodos de procesamiento de los alimentos” manifiesta el Dr. Vázquez Carrera.

El equipo sostiene que una mejor comprensión de estos factores permitirá definir con mayor precisión el impacto real de los distintos tipos de grasa sobre la salud metabólica y contribuirá al diseño de estrategias nutricionales más eficaces para la prevención y el manejo de la diabetes mellitus tipo 2.

Referencia del artículo:

Xavier Palomer, Ricardo Rodríguez-Calvo, Marta Tajes, Walter Wahli, Manuel Vázquez-Carrera, Palmitic and oleic acids in type 2 diabetes mellitus, Trends in Endocrinology & Metabolism, 2026, https://doi.org/10.1016/j.tem.2026.01.003.

El proyecto CORDELIA, impulsado por Jaume Marrugat, coordinador del Programa de Epidemiología Cardiovascular del área de Cardiovasculares del CIBER (CIBERCV) y del Grupo Registre Gironí del Cor (REGICOR) en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas participan 23 grupos de las áreas del CIBER (CIBERCV, CIBERESP, CIBERSAM, CIBERFES, CIBEROBN, CIBERER y CIBERDEM).

El encuentro congregó a cerca de 70 investigadoras e investigadores de forma presencial y a una media de 12 asistentes online por jornada, consolidando a CORDELIA como una de las plataformas colaborativas más relevantes en España en el ámbito de la epidemiología y la genética cardiovascular.

Tres años de avances en investigación cardiovascular

La reunión se abrió con la bienvenida institucional y una evaluación de los tres años de trayectoria del proyecto, a cargo de Jaume Marrugat; que destacó el carácter multidisciplinar, colaborativo y transgeneracional de Cordelia, así como su potencial para generarimportantes aportaciones científicas relevantes en un futuro inmediato.

A continuación, Roberto Elosua impartió la conferencia inaugural sobre la genética de la enfermedad coronaria, en la que se revisaron los principales avances en el conocimiento de la base genética del riesgo coronario y su potencial aplicación clínica.

Durante la primera jornada también se presentaron las actividades desarrolladas por los distintos comités del proyecto -Estadística, Genética, Publicaciones y definición de Eventos- y se celebró una mesa redonda centrada en el papel de los estilos de vida y la contaminación ambiental en la salud cardiovascular, y su relevancia para las futuras líneas deinvestigación de CORDELIA. Se abordaron aspectos como la dieta mediterránea, la actividad física, las funciones de riesgo, el deterioro cognitivo y la exposición a contaminantes, poniendo de relieve el enfoque integral y multidisciplinar de CORDELIA.

Nuevas publicaciones y resultados preliminares

La segunda jornada se centró en la presentación de publicaciones y estudios en curso. Uno de los momentos más esperados fue la presentación del GWAS (Genome-Wide Association Study) de CORDELIA con un análisis preliminar con mortalidad coronaria. Se expusieron y discutieron la justificación, los métodos y los resultados preliminares del análisis genómico. Estos resultados representan un paso decisivo hacia la identificación de variantes genéticas asociadas a la mortalidad coronaria en población española y del sur de Europa.

Mirando al futuro: nuevos proyectos estratégicos

La reunión concluyó con la presentación de los proyectos financiados por el FIS y la Unión Europea, que son estratégicos y marcarán la próxima etapa de CORDELIA

• REDAMCOR, centrado en el GWAS de insuficiencia cardiaca.
• HIPATIA, que analiza hipertensión, inflamación y función renal en eventos cardiovasculares mediante aleatorización mendeliana.
• LIGHT, sobre interacciones holísticas entre estilo de vida y genotipo en la mortalidad.

El debate final puso de manifiesto la fortaleza de la red colaborativa creada en estos tres años y el compromiso de sus investigadores con una investigación cardiovascular

de alta calidad, orientada tanto a la generación de conocimiento como a su futura traslación clínica.

Reconocimiento al equipo CORDELIA

En la clausura de la reunión, Jaume Marrugat subrayó la importancia de la enfermedad coronaria que sigue siendo la primera causa individual de muerte en el mundo en los últimos 30 años, y agradeció al equipo CORDELIA, el esfuerzo realizado y el compromiso con el proyecto. reconoció la contribución de distintas personas y equipos del consorcio destacando el papel clave de la coordinación, la armonización de datos, el genotipado y el apoyo logístico y de comunicación de las reuniones científicas.

Con esta tercera reunión científica, CORDELIA reafirma su papel como proyecto de referencia en el estudio integrado de genética, epidemiología y estilos de vida en la enfermedad cardiovascular, consolidando una comunidad científica activa y cohesionada que continuará aportando evidencia para mejorar la prevención y el pronóstico de las enfermedades cardiovasculares en nuestro entorno.

Estos resultados son fruto de una colaboración entre varios grupos del CIBER del área de Obesidad y Nutrición (CIBEROBN) y el área de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) en la Universidad de Zaragoza, el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), el Instituto de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A) y la Universidad de Wisconsin.

“La carencia de esta enzima CYP7B1 altera el metabolismo hepático del sistema que exporta los lípidos, así como los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGFBP2)”, explica Jesús de la Osada, jefe de grupo del CIBEROBN y uno de los investigadores que lideran el estudio junto con Cristina Nerín, Martín Laclaustra y Aron M. Geurts. El equipo añade que “se considera que la hipersecreción de lípidos hepáticos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) es un fenómeno de resistencia a la acción de la insulina, lo que se observó con curvas de tolerancia de glucosa normales”. Los cambios aparecen antes de que se modifique la tolerancia a la glucosa, por lo que podrían ser indicadores precoces de prediabetes.

Los equipos estudiaron ratas macho con el gen Cyp7b1 inactivado en la copia materna y paterna y observaron la ausencia de expresión de ARNm de Cyp7b1 en el hígado, el intestino delgado, el tejido adiposo y el músculo. Martín Lacaustra, investigador del CIBERCV, Universidad de Zaragoza e Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, explica que “dado que dicha enzima metaboliza el colesterol, estudiamos sus metabolitos y encontramos niveles elevados de 25-hidroxicolesterol en el hígado de las ratas con el gen inactivado”. Además, añade, “cuando se sometió a ayuno a estos animales, los niveles de triglicéridos en plasma aumentaron”.

Inactivar Cyp7b1 con ingeniería genética CRISPR/cas9

Para validar estos resultados en un modelo humano, los equipos desarrollaron una línea celular de hígado usando técnicas CRISPR/cas9 (una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula) para que no tuviesen la proteína CYP7B1. “Analizamos la expresión génica en los dos tipos de células (modificadas y sin modificar) y vimos que las células modificadas también mostraron cambios en la enzima FASN (Fatty Acid Synthase), enzima responsable de la síntesis de ácidos grasos, e IGFBP2, lo que refuerza la idea de que los efectos observados no son específicos de la especie animal” explican los autores.

El jefe de grupo del CIBEROBN estima que "disponer de un marcador como el 25-hidroxicolesterol, que puede ser un indicador muy precoz de la existencia de prediabetes, puede ayudar a discriminar sujetos con riesgo de evolucionar hacia diabetes y que requieran una intervención más controlada de los que no existe tal riesgo".

“Así, CYP7B1 estaría actuando como un regulador temprano del metabolismo hepático, influyendo en la secreción de lípidos y en la expresión de IGFBP2”, concluyen los autores.

La línea futura de este trabajo será validar estos metabolitos en sujetos que presentan síndrome metabólico, pero no tienen diabetes, así como sus cambios con diferentes dietas.

Artículo de referencia: 

Roberto Martínez-Beamonte, Natalia Guillén, Javier Sánchez-Marco, Luis V. Herrera-Marcos, Joaquín C. Surra, María A. Navarro, Cristina Barranquero, Carmen Arnal, Juan J. Puente, Ma Jesús Rodríguez-Yoldi, Isabel Mendiara, Celia Domeño, Cristina Nerín, Aron M. Geurts, Jesús Osada and Martín Laclaustra. The Disruption of Cyp7b1 Controls IGFBP2and Prediabetes Exerted Through Different Hydroxycholesterol Metabolites. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 11994. https://doi.org/10.3390/ijms262411994

En este contexto, los probióticos y prebióticos —y su combinación en simbióticos— han mostrado potencial para modular la microbiota intestinal y reducir la inflamación en distintas enfermedades hepáticas.

Ahora, un estudio llevado a cabo en múltiples instituciones públicas españolas, liderado por Javier Blanco Rivero (investigador en la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares, CIBERCV) ha analizado los efectos de un simbiótico comercial, Prodefen®, en ratas con colestasis inducida quirúrgicamente. Los investigadores evaluaron el impacto de la suplementación durante tres semanas con este agente simbiótico, que combina fructooligosacáridos con una mezcla de bacterias beneficiosas de distintos géneros (Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptococcus, entre otros) sobre la función hepática y renal, la composición de la microbiota intestinal y la respuesta vascular.

Menor inflamación y mejor función circulatoria

Los resultados, publicados en Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre, revelan que, aunque el simbiótico no modificó de forma significativa la composición de la microbiota intestinal, sí redujo la endotoxemia —la presencia de componentes bacterianos con efecto proinflamatorio en la sangre— y aumentó los niveles de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato y butirato), metabolitos con efectos antiinflamatorios y protectores sobre el hígado y los riñones.

“También observamos una normalización en la presión arterial, asociada a una mejora en la función de la inervación perivascular mesentérica, con incrementos en la liberación de noradrenalina y óxido nítrico, y una regulación del neuropéptido CGRP, implicado en la vasodilatación del lecho vascular mesentérico”, explican los autores.

En conjunto, la suplementación con Prodefen® mejoró las alteraciones sistémicas asociadas a la colestasis hepática, concretamente las observadas a nivel hepático, renal y vascular, aunque no consiguió revertir completamente el daño.

“Las terapias dirigidas a la microbiota intestinal podrían representar una vía prometedora para mitigar las complicaciones de la colestasis y otras enfermedades hepáticas, favoreciendo una mejor función metabólica y circulatoria”, concluye el personal investigador.

Referencia bibliográfica:

Méndez-Albiñana, P., Cros-Brunsó, L., Rodrigues-Díez, R., Rodríguez-Rodríguez, P., Santamaría, L., Muñoz-Labrador, A., Requena, T., Casani L., Caballero F.F., Prieto-Nieto M.I., Villamiel M., & Blanco-Rivero, J. (2025). Synbiotic administration improves systemic and vascular alterations in rats with experimental microsurgical extrahepatic cholestasis. Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre, 34, 100505. https://doi.org/10.1016/j.bcdf.2025.100505

Este subestudio, cuyos resultados se han publicado recientemente en Journal of American College of Cardiology (JACC), concluye que los pacientes que recibieron dapagliflozina después de una implantación valvular aórtica transcatéter no mostraron una mejora adicional en la calidad de vida en comparación con aquellos que solo recibieron el tratamiento estándar.

Clara Bonanad, cardióloga e investigadora Juan Rodés del Grupo de Investigación Traslacional en Cardiopatía Isquémica de INCLIVA, coordinado por Vicente Bodí -investigador también de CIBERCV, del Instituto de Salud Carlos III- es la primera firmante y coautora de correspondencia de este artículo. En el artículo han participado, además, Juan Sanchís Forés, coordinador del Grupo de Investigación en Cardiología Clínica de INCLIVA y jefe de Servicio de Cardiología del Hospital Clínico Universitario de València, y Sergio García Blas, cardiólogo e investigador de este mismo grupo; y Daznia Bompart y Francisca Esteve Claramunt, del mismo grupo de investigación que la doctora Bonanad.

El ensayo Dapa-TAVI es un estudio aleatorizado promovido por la Sociedad Española de Cardiología (SEC) y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), que investigó la adición de dapagliflozina tras el procedimiento de TAVI. Los resultados principales del ensayo, presentados en la sesión científica del American College of Cardiology (ACC), celebrado en Chicago y simultáneamente publicado en el New England Journal of Medicine a finales del pasado mes de marzo, mostraron que la adición de dapagliflozina en adultos mayores sometidos a TAVI se asoció con una incidencia significativamente menor de muerte o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento estándar.

En el actual subestudio, los investigadores evaluaron el cambio en la puntuación del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) -una herramienta basada en la percepción del paciente para medir síntomas y limitaciones físicas y sociales- desde el inicio hasta los tres y doce meses posteriores al procedimiento, con el fin de analizar el posible impacto de la dapagliflozina en la calidad de vida.

Resultados

Los investigadores observaron que, entre los 964 pacientes del estudio con una puntuación KCCQ inicial, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes (los que tomaron dapagliflozina y los que no lo hicieron) en la magnitud de la mejora a los tres o doce meses. A los doce meses, proporciones similares de pacientes en los grupos de dapagliflozina y control mostraron mejoras clínicamente significativas.

“Estos resultados destacan el profundo efecto del TAVI en el alivio de los síntomas y la calidad de vida en adultos mayores con estenosis aórtica grave. Sin embargo, no se observó una mejora adicional en el estado de salud -evaluado mediante el KCCQ- con dapagliflozina en estos pacientes”, afirma Clara Bonanad.

El investigador principal del ensayo Dapa-TAVI, Sergio Raposeiras-Roubín, del Hospital Álvaro Cunqueiro, de Vigo, señala que existe una base biológica plausible para esperar mejoras en el estado de salud con dapagliflozina, ya que incluso después de una sustitución valvular exitosa, muchos pacientes continúan presentando una capacidad funcional reducida debido a disfunción diastólica residual, congestión subclínica o fibrosis miocárdica, mecanismos sobre los que los inhibidores de SGLT2 (fármacos, como la dapagliflozina, que inicialmente surgieron para la diabetes y posteriormente se descubrió que actuaban protegiendo al riñón y al corazón en el desarrollo de insuficiencia cardiaca) pueden influir positivamente gracias a sus efectos diuréticos, antiinflamatorios y metabólicos.

Mejora de los síntomas y la calidad de vida de los pacientes

La dapagliflozina ha demostrado mejorar los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca, gracias a mecanismos como la eliminación de exceso de líquidos, la reducción de la presión cardíaca, la mejora de la función ventricular, sus efectos antiinflamatorios y la ayuda en la pérdida de peso, especialmente en casos con congestión persistente.

Sin embargo, los investigadores del actual subestudio concluyen que no se deberían esperar necesariamente mejoras en los síntomas o en la calidad de vida atribuibles a la dapagliflozina más allá de las logradas con el reemplazo valvular en sí en los pacientes con estenosis aórtica grave sintomática sometidos a TAVI, a pesar de mostrar beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca.

En los pacientes con estenosis aórtica grave sintomática sometidos a TAVI el principal determinante de los síntomas y del deterioro del estado de salud es la obstrucción mecánica fija causada por la válvula aórtica estenótica y, una vez que esta obstrucción se alivia mediante el reemplazo valvular, se produce una mejora hemodinámica inmediata y profunda que impulsa una recuperación sintomática y funcional sustancial.

Finalmente, los investigadores de INCLIVA en el contexto del implante de prótesis aórtica transcatéter (TAVI), donde se ha demostrado que la dapagliflozina reduce la mortalidad y la insuficiencia cardíaca, señalan que los resultados sobre la calidad de vida a corto plazo fueron neutros. Esto se debe a que el propio procedimiento mejora de forma tan notable la calidad de vida que resulta difícil superarlo en un periodo tan breve. Por ello, sugieren que los futuros ensayos en este perfil de pacientes se enfoquen en aquellos con congestión persistente, biomarcadores elevados o bajas puntuaciones de KCCQ tras el TAVI, para identificar mejor a quienes podrían beneficiarse sintomáticamente de la inhibición de SGLT2.

Referencia del artículo:

Bonanad-Lozano, C, García Blas, S, Amat-Santos, I. et al. Effect of Dapagliflozin on Quality of Life of Patients With Aortic Stenosis Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation. JACC. 2025 Oct, 86 (15) 1128–1138. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.07.051

Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona publicado en la revista Pharmacological Research muestra que el pemafibrato y el telmisartán, dos fármacos ya aprobados para otras patologías, reducen de forma efectiva la acumulación de grasa en modelos animales de laboratorio con enfermedad hepática metabólica. Además, la investigación sugiere que esta combinación de medicamentos podría contribuir a la disminución tanto de la afectación hepática como de las complicaciones cardiovasculares asociadas. Estos resultados abren la puerta al desarrollo de tratamientos más seguros y efectivos para esta enfermedad, para la que las opciones terapéuticas actuales son muy limitadas.

La investigación la ha realizado un equipo liderado por Marta Alegret, catedrática de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Biomedicina de esta misma universidad (IBUB) y el Área de Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición del CIBER (CIBEROBN). El trabajo se ha desarrollado en colaboración con investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, el Hospital Clínic de Barcelona, el Área de Enfermedades Cardiovasculares del CIBER (CIBERCV) y la Universidad de Upsala (Suecia).

Reutilizar fármacos, una estrategia prometedora y económica

Hasta ahora, la mayoría de los compuestos nuevos estudiados para el tratamiento de la enfermedad hepática metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) —antes conocida como enfermedad del hígado graso— han fracasado en ensayos clínicos por diversos motivos, entre los que destacan los problemas de seguridad. En ese contexto, la reutilización de fármacos con un perfil de efectos adversos ya conocido y aceptable en humanos se presenta como una estrategia atractiva, segura y más económica. Este reposicionamiento terapéutico resulta especialmente interesante en las fases iniciales de la enfermedad, generalmente asintomáticas.

«Nos hemos centrado en estas fases con el objetivo de prevenir la evolución de la enfermedad hacia estadios de mayor gravedad. Pero, para que un fármaco pueda ser utilizado en estas etapas tempranas, debe presentar un buen perfil de seguridad en humanos», explica Marta Alegret. «Por eso hemos estudiado medicamentos ya comercializados para otras patologías, que han demostrado ser muy seguros y que podrían tener un potencial beneficioso en el tratamiento de la MASLD», añade.

En concreto, los investigadores han analizado el potencial de reutilización contra la MASLD de la administración única o combinada de un fármaco reductor de lípidos (el pemafibrato) y un antihipertensivo (el telmisartán), ambos comercializados —el primero solo en Japón— para el tratamiento de patologías relacionadas con el riesgo cardiovascular: hiperlipemia e hipertensión, respectivamente. «La mortalidad por causas cardiovasculares es muy importante en los pacientes con MASLD, y con frecuencia estos pacientes presentan también estos dos factores de riesgo conjuntamente», subraya Alegret.

Larvas de pez cebra, un modelo alternativo para estudiar la enfermedad

Para confirmar la eficacia de los fármacos y explorar su mecanismo de acción, los investigadores los han aplicado a un modelo de rata de la enfermedad y, posteriormente, a un modelo de larvas de pez cebra. «En los últimos años, el pez cebra ha emergido como un modelo alternativo interesante que facilita el estudio de la fisiopatología de la MASLD y la evaluación de tratamientos. Se trata de modelos más sencillos y económicos que permiten obtener resultados más rápidamente y que, aunque están alejados de los humanos, presentan un metabolismo de carbohidratos/lípidos y una fisiología hepática similares a los de los mamíferos», detalla la catedrática de la UB.

Los resultados muestran que la combinación de ambos fármacos revierte la acumulación de grasa en el hígado inducida por una dieta rica en grasas y fructosa. Además, se ha observado que, en el modelo de rata, la administración combinada de media dosis de pemafibrato y media de telmisartán es igual de eficaz que la dosis completa de cualquiera de los dos fármacos a la hora de reducir la acumulación de grasa. «La terapia combinada con fármacos que actúan sobre diferentes vías patogénicas puede ser una mejor estrategia que la monoterapia, gracias a los posibles efectos sinérgicos y a la reducción de la toxicidad relacionada con el uso de dosis más bajas de cada fármaco», destaca Alegret.

La combinación de estos dos fármacos sería beneficiosa no solo para la enfermedad hepática, sino también porque «reduce la presión arterial y los niveles de colesterol, y todo ello resultaría en un menor riesgo cardiovascular», subraya.

Mecanismos distintos para reducir los lípidos

El estudio también ha comprobado que cada fármaco actúa con mecanismos distintos y describe, por primera vez, el papel clave de la proteína PCK1 en la reducción de los lípidos hepáticos derivada del telmisartán. «El telmisartán es un fármaco que ya se había utilizado en otros modelos de MASLD, pero sobre todo en fases más avanzadas de la enfermedad, y sus efectos beneficiosos se habían atribuido principalmente a efectos antiinflamatorios y antifibróticos. Pero en las fases iniciales de la enfermedad no existe todavía inflamación ni fibrosis, solo acumulación de lípidos», explica la investigadora.

Ahora los investigadores han descubierto que, en el hígado de los animales con MASLD, la cantidad de proteína PCK1 estaba reducida y que el tratamiento con telmisartán restauraba sus niveles hasta la normalidad. «Este aumento de la PCK1 desvía el flujo de metabolitos desde la síntesis de lípidos hacia la síntesis de glucosa. Este incremento de la producción de glucosa podría ser negativo si la glucosa fuera exportada y se acumulara en sangre, ya que podría dar lugar a diabetes, pero hemos visto que no es así», señala la catedrática de la UB.

Aún lejos de la aplicación clínica

A pesar de estos prometedores resultados, los investigadores apuntan que, al tratarse de un estudio con modelos animales, todavía están lejos de los pacientes. «Para que se pudiera traducir en un tratamiento para pacientes con MASLD, serían necesarios estudios clínicos que demostraran que los beneficios observados en los modelos animales se producen también en el ser humano», subraya Marta Alegret.

En cualquier caso, los resultados abren nuevos interrogantes, como si los fármacos serán igualmente efectivos en fases más avanzadas de la enfermedad, cuando hay fibrosis. Por eso, el equipo investigador ya trabaja en nuevos estudios con modelos animales de fibrosis hepática inducida a través de la dieta. «Además, desarrollaremos un modelo dual que presente fibrosis hepática y enfermedad cardiovascular para ver si la acción beneficiosa se observa no solo en el hígado, sino también en la reducción de la aterosclerosis», concluye.

Artículo de referencia:
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Bentanachs et al. «Telmisartan Reverses Hepatic Steatosis via PCK1 Upregulation: A Novel PPAR-independent Mechanism in Experimental Models of MASLD». Pharmacological Research, julio de 2025. DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107860.

Los resultados, publicados en Biomolecules, proporcionan evidencias sobre la relación entre los niveles séricos de GDF15 y la disfunción del ventrículo derecho, la capacidad funcional deteriorada y la insuficiencia cardíaca (IC), específicamente en un grupo de pacientes con IC y déficit de hierro.

“Hemos demostrado que los niveles séricos de GDF15 proporcionan una sólida capacidad discriminatoria y mejoran el rendimiento de un modelo de regresión logística para la IC isquémica, lo que apoya su potencial como una herramienta valiosa para clasificar la etiología isquémica en pacientes con IC y DH” explica Ricardo Rodríguez-Calvo, investigador del área de Diabetes y enfermedades metabólicas asociadas del CIBER (CIBERDEM) en la URV y uno de los coordinadores del estudio.

De esta forma, los hallazgos del estudio proporcionan nuevos datos sobre el papel de GDF15 en la insuficiencia cardíaca, específicamente en pacientes con déficit de hierro, y proponen a los niveles séricos de GDF15 como una herramienta potencial para la clasificación de pacientes con IC y DH según la etiología isquémica.

Josep Comín-Colet, investigador del área de Cardiovasculares del CIBER (CIBERCV) e IDIBELL y director del Área de Enfermedades del Corazón del Hospital de Bellvitge, explica que “la deficiencia de hierro no anémica tiene una alta prevalencia entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y se ha relacionado con un peor pronóstico”. El investigador añade que “GDF15 se ha relacionado con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la IC y el metabolismo del hierro, pero su papel de GDF15 como potencial biomarcador para la IC en pacientes con DH no ha sido completamente explorado”.

El estudio, que ha sido realizado por un consorcio multidisciplinar, ha trabajado con los casos de un grupo de pacientes con IC y DH incluidos en el estudio multicéntrico IRON-PATH II, coordinado por el Dr. Josep Comin Colet, en el que participaron siete centros en el reclutamiento de los pacientes.

Artículo de referencia:

Serum Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) Levels Reflect Ischemic Etiology in Heart Failure Patients with Iron Deficiency: A Cross-Sectional Study; Biomolecules 2025, 15, 1234. https://www.mdpi.com/2218-273X/15/9/1234