La Urocortina-2 previene la desregulación de la homeostasis del Ca2+ y mejora el remodelado cardiaco adverso

CIBER | viernes, 2 de noviembre de 2018

El grupo CIBERCV de Fisiopatología Cardiovascular del IBIS en Sevilla, dirigido por Antonio Ordóñez y Tarik Smani, ha dado un paso más en la caracterización de los beneficios de la Urocortina-2 en el infarto agudo de miocardio reperfundido en modelo animal de rata. Los nuevos resultados, publicados en Frontiers in Physiology, han sido fruto de la colaboración de investigadores clínicos y básicos.

El trabajo ha sido reconocido con el Premio a la Mejor Publicación Científica del mes de junio en la Universidad de Sevilla (Facultad de Medicina), siendo galardonada Isabel Mayoral González, coautora junto a Alejandro Domínguez Rodríguez.

La cardiopatía isquémica es una enfermedad provocada por una disminución del flujo sanguíneo al miocárdico, que tiene como consecuencia un desequilibrio entre el aporte y demanda de nutrientes. Esta disminución del suministro a través de la arteria coronaria suele ser debida principalmente a alteraciones agudas como la presencia de placas ateroescleróticas o a trombosis.

La manifestación clínica por excelencia de esta patología es el Infarto Agudo de Miocardio (IAM) siendo el tratamiento  más efectivo para reducir el daño y el tamaño de la zona infartada la reperfusión temprana por la Angioplastia  Coronaria Primaria Percutánea (ICPP), en aquellos casos donde no haya transcurrido un tiempo superior a 6h. Los efectos dañinos del IAM se atribuyen tanto a los procesos de isquemia como a los procesos nocivos derivados de la reperfusión, conocidos como el síndrome de Isquemia-Reperfusión (I/R) que afectan tanto al músculo cardiaco  como a los vasos coronarios  (2). Por ello, a pesar de las significativas mejoras que ha aportado la ICPP, el 20-30% de los pacientes sufre Remodelado Cardiaco Adverso (RCA) y en último término Insuficiencia Cardiaca (IC), siendo ésta un trastorno progresivo y letal responsable de la muerte del 50% de los pacientes 5 años tras el diagnóstico de la enfermedad.

En los últimos años se han descrito tres isoformas de urocortina; Ucn1, Ucn2 y Ucn3, que participan en la relajación vascular, aumentan la contractilidad del corazón y le protegen de los daños de I/R. Por ello en este trabajo se ha decidido estudiar el papel cardioprotector de la Urcortina-2 para así mejorar el RCA y los datos de IC a largo plazo.

En la publicación se utilizó el modelo de I/R en rata Wistar, el cual consiste en la ligadura  de la arteria coronaria izquierda. Los experimentos fueron llevados a cabo una semana después de dicho procedimiento tanto a nivel de tejido cardiaco y en cardiomiocitos aislados procedentes  de las zonas remota (lejana del daño del infarto) como de la zona de riesgo (zona infartada).  

Los primeros experimentos confirmaron que el proceso de I/R promueve una alteración significativa de la contractilidad cardiaca así como producen hipertrofia y fibrosis en ambas zonas del corazón. El estudio a través de microscopia confocal de la concentración de Ca2+ intracelular en cardiomiocitos adultos reveló que la I/R disminuye la amplitud de los transientes de Ca2+ así como su concentración en los reservorios intracelulares en la zona de riesgo y remota. Asimismo, observamos que I/R incrementa el influjo de Ca2+ mediado por los reservorios intracelulares.

Sin embargo, la infusión intravenosa de Ucn-2, 5 minutos antes de la reperfusión cardiaca, recupera significativamente la contractilidad cardiaca, previene la fibrosis, pero no afecta a la hipertrofia. La Ucn-2 recupera la amplitud de los transientes de Ca2+ y modula la expresión de varias proteínas relacionadas con la homeostasis de Ca2+, como los canales TRPC5 y Orai1. Usando cultivos de cardiomiocitos de neonatos se demuestra además que la Ucn-2 disminuye la entrada de Ca2+ mediada por reservorio por la disminución de la expresión de TRPC5 y Orai1 así su interacción.

"Nuestro estudio provee las primeras evidencias que demuestran que la administración de Ucn-2 al inicio de la reperfusión atenúa los cambios adversos inducidos por el proceso de I/R evitando el RCA, la alterada homeostasis de Ca2+ y la alta expresión de los canales TRPC5 y Orai1 responsables del aumento de la entrada de Ca2+ mediada por los reservorios", apuntan los investigadores.

Todo ello sugiere que la Ucn-2 y sus dianas TRPC5 y Orai1 pueden ser herramientas terapéuticas prometedoras y valiosas para mitigar la disfunción cardíaca en pacientes post-IAM. Actualmente, informes recientes mostraron que la administración de Ucn-2 mejoró la contractilidad del ventrículo izquierdo en pacientes con descompensación o insuficiencia cardiaca crónica.

Artículo de referencia

Domínguez-Rodríguez A, Mayoral-Gonzalez I, Avila-Medina J, de Rojas-de Pedro ES, Calderón-Sánchez E, Díaz I, Hmadcha A, Castellano A, Rosado JA, Benitah J-P, Gomez AM, Ordoñez A and Smani T (2018) Urocortin-2 Prevents Dysregulation of Ca2+ Homeostasis and Improves Early Cardiac Remodeling After Ischemia and Reperfusion. Front. Physiol.9:813. doi: 10.3389/fphys.2018.00813