Tratamos de mejorar el pronóstico de los pacientes con infarto de miocárdico mediante la optimización de estrategias cardioprotectoras

David García Dorado, coordinador del Programa de Investigación en Patología arterial, isquemia miocárdica y patología estructural del corazón del CIBERCV
viernes, 13 de octubre de 2017

El Programa de Investigación en ‘Patología arterial, isquemia miocárdica y patología estructural del corazón’ del CIBERCV se centra en las alteraciones cardiovasculares que pueden causar muerte prematura y discapacidad, ya sea por inducción de remodelado miocárdico secundario o por la ruptura de estructuras cardiovasculares, eventos tromboembólicos o infecciones. Estas alteraciones incluyen las enfermedades arteriales como la cardiopatía isquémica, la primera causa de muerte y de pérdida de años de calidad de vida en todo el mundo; la enfermedad aórtica, la cual resulta en complicaciones agudas con alta mortalidad; y enfermedades estructurales del corazón como las valvulopatías adquiridas o las anomalías congénitas del corazón. Su coordinador, David García-Dorado, aborda en esta entrevista las prioridades que se marca este Programa de Investigación que nace con la puesta en marcha del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares.

-Usted coordina el programa de investigación del CIBERCV en ‘Patología arterial, isquemia miocárdica y patología estructural del corazón’, ¿qué supone la puesta en marcha de este centro de investigación en red para el progreso de la investigación en estas áreas?

-La cardiopatía isquémica es la primera causa de muerte y discapacidad en nuestro medio y en el conjunto de la población mundial. El impacto sobre la salud y la sociedad de la cardiopatía isquémica se debe, fundamentalmente, a la muerte de células miocárdicas causada por episodios isquémicos, que es la principal responsable de que los pacientes con cardiopatía isquémica mueran en el contexto de un cuadro agudo o de que si sobreviven a estos cuadros desarrollen disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca y arritmias graves. Pero no hay que olvidar que es una manifestación local de una forma particular de enfermedad arterial que puede afectar a otros territorios vasculares y órganos. Otra forma de enfermedad arterial muy importante por su impacto asistencial y social es la enfermedad aneurismática, en particular la de la aorta. Finalmente, nuestro programa se ocupa también de las enfermedades que causan disfunción ventricular no por isquemia sino por sobrecarga de trabajo del músculo cardíaco secundaria alteraciones en el circuito cardiovascular, ya sean congénitas o adquiridas, incluyendo estas últimas de forma prominente las valvulopatías. La prevalencia e impacto de estas patologías estructurales está aumentando también en todo el mundo. 

Nuestro programa en el CIBERCV, aborda de una manera integral las causas, mecanismos y consecuencias de estas distintas patologías con el fin de identificar formas de prevenirlas, diagnosticarlas y tratarlas más eficazmente. Sabemos que este enfoque multidisciplinar es esencial para facilitar la integración de conocimientos parciales en conocimiento sólido que permite el avance científico y es útil para solucionar los problemas de la sociedad.

El programa cuenta con la participación de los mejores grupos españoles en este campo, básicos, translacionales, clínicos y epidemiológicos, muchos de los cuales tienen trayectorias de cooperación desarrolladas en las redes temáticas sobre enfermedades cardiovasculares y en particular en la RIC, y mantienen relaciones estrechas con grupos y centros extranjeros. El programa es una potente herramienta para facilitar la investigación multidisciplinar y cooperativa sobre un problema médico de la máxima importancia y esperamos que contribuya a atenuar el impacto sobre la salud y la sociedad de las enfermedades cardiovasculares.

-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador del Programa 2 durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?

-Nuestra máxima prioridad en este momento es, por una parte, identificar las áreas en las que la cooperación científica es más necesaria y más probablemente eficaz, diseñar los proyectos cooperativos más interesantes y prometedores y ponerlos en marcha. Esto incluye desde colaboraciones  entre investigadores de laboratorio expertos en diferentes técnicas y modelos, hasta la realización de ensayos clínicos multicéntricos y estudios epidemiológicos o el intercambio de muestras y datos biológicos. Por otra parte, consideramos prioritaria la puesta en marcha de plataformas específicas que faciliten y potencien el trabajo cooperativo.

Para conseguir estos objetivos iniciales, lo primero es elaborar un plan de investigación de nuestro programa en el que se especifiquen las tareas a realizar y el cronograma para las mismas. Pero es importante también que este plan se coordine muy bien con los de los demás programas.

-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?

-Todavía es pronto para hacer un balance de la marcha del programa, aún no se ha empezado a realizar la primera evaluación, pero tenemos la impresión de que se está cumpliendo con un calendario que era bastante exigente. El principal logro en estos meses ha sido la elaboración de un plan de investigación detallado de nuestro programa con un elevado número de proyectos cooperativos con objetivos, tareas y cronogramas concretos.

Podemos afirmar, además, que ya se han dado los primeros pasos para la puesta en marcha de números proyectos y esperamos terminar el año con muchos resultados y las primeras publicaciones.

-¿Qué líneas de investigación abarca este programa?

-El plan de investigación de nuestro programa considera tres grandes líneas prioritarias dedicadas respectivamente a las enfermedades estructurales del corazón, la patología aórtica y la isquemia miocárdica, lideradas respectivamente por los Dres. Alberto San Román, Arturo Evangelista, y yo mismo.

-La cardiopatía isquémica es la primera causa de muerte en todo el mundo, ¿cuáles considera que son las prioridades para la investigación en este campo y cuáles los principales avances que se están dando en el conocimiento?

-Hemos considerado prioritarios aquellos aspectos de la enfermedad en el que el avance en el conocimiento es más necesario para la disminución del enorme impacto de esta enfermedad.

Estos aspectos incluyen en primer lugar mejorar el conocimiento de algunos mecanismos moleculares de la formación de las placas de ateroma y de la trombosis que las complica dando lugar al síndrome coronario agudo.

En segundo lugar, estamos dedicando un gran esfuerzo a elucidar los mecanismos íntimos del daño miocárdico por isquemia y reperfusión y para ello hemos diseñado una plataforma de investigación pre-clínica en daño por isquemia-reperfusión, que haga la traslación a la clínica de los avances en este campo más rápida y segura. Se trata de disminuir el tamaño del infarto, que es el principal determinante pronóstico en el infarto, en pacientes tratados con angioplastia primaria mediante la aplicación de medidas cardioprotectoras.

Ya dentro del ámbito de la investigación clínica estamos prestando mucha atención a la detección de enfermedad ateromatosa subclínica en pacientes de alto riesgo, en particular los pacientes diabéticos y, de forma especial, a las medidas para disminuir las consecuencias de los eventos isquémicos una vez que se han producido. En particular, tratamos de mejorar el pronóstico de los pacientes con infarto de miocárdico mediante la optimización de estrategias cardioprotectoras, con la realización de registros prospectivos y ensayos clínicos multicéntricos independientes, no financiados por la industria.

-¿Se están dando avances prometedores en el desarrollo de estrategias farmacológicas para la prevención de la isquemia miocárdica?

-Este campo se ha caracterizado hasta ahora por la dificultad de traslación a la clínica de los hallazgos de laboratorio. Estoy convencido de que en este momento se está empezando a avanzar más rápidamente en la traslación porque estamos prestando atención a nuevos mecanismos de daño y disponemos de nuevas estrategias terapéuticas. Además, se está mejorando la metodología de la investigación preclínica mediante la utilización de modelos que reflejan mejor la situación de los pacientes y mediante la puesta en marcha de plataformas de investigación preclínica. En este momento hay grandes estudios clínicos en marcha en distintos centros del mundo, incluido CIBERCV que pueden dar información importante sobre el valor clínico de algunas nuevas estrategias, tanto farmacológicas, como no farmacológicas (por ejemplo el precondicinamiento isquémico remoto) o la combinación de ambas.

-Usted dirige un estudio multidisciplinar que pretende avanzar en la individualización del riesgo de eventos isquémicos en pacientes diabéticos, ¿cómo avanza este proyecto y qué balance hace del mismo?

-Se trata de un proyecto muy ambicioso en el que se realizan estudios exhaustivos de imagen, incluyendo PET, TC, resonancia magnética etc., y estudios bioquímicos en pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular conocida y sujetos controles. Buscamos marcadores de alto riesgo enfermedad subclínica que permitan la aplicación de medidas de prevención o de tratamiento antes de que sucedan eventos isquémicos. Hemos incluido los pacientes y realizado las pruebas, y estamos avanzando en el análisis de la enorme cantidad de resultados generados. Estamos convencidos de que los resultados tendrán implicaciones clínicas, y no puedo considerar el balance de otra forma que como muy positivo.

-¿Cuáles son las prioridades del programa que usted coordina en la investigación en el campo de las enfermedades de la aorta?

-La línea de investigación sobre enfermedades de la aorta, coordinada por el Dr. Arturo Evangelista contempla como prioritarios el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la dilatación aneurismática de la aorta en distintos contextos que van desde las enfermedades hereditarias de la aorta hasta las adquiridas, así como los mecanismos físicos por los que las alteraciones del movimiento de la sangre en la aorta que se producen en distintas situaciones pueden causar aneurismas.

En el ámbito de la investigación clínica nos proponemos encontrar biomarcadores que permitan individualizar el riesgo de dilatación y complicaciones en pacientes con enfermedades de la aorta y encontrar y poner a prueba nuevos tratamientos y algoritmos de manejo de los pacientes con enfermedades aórticas que mejoren su pronóstico. Esto incluye nuevamente la realización de ensayos clínicos independientes multicéntricos

-¿Y su estrategia en el estudio de las cardiopatías valvulares y congénitas?

-Las actividades en esta línea, coordinada por el Dr. Alberto San Román, se agrupan en torno a aspectos esenciales de este grupo de enfermedades. Consideramos prioritario el avance en los mecanismos de señalización celular implicados en la degeneración y calcificación valvular, especialmente de la válvula aórtica, que es un problema de magnitud rápidamente creciente en nuestra sociedad debido a la creciente proporción de personas ancianas.

Se creará una plataforma para el estudio preclínico de estas enfermedades y de nuevas intervenciones y dispositivos percutáneos para tratar las disfunciones valvulares.

Ya en el ámbito clínico, se realizarán registros prospectivos y ensayos clínicos sobre cardiopatías congénitas, centradas en las del adolescente y del adulto, y en enfermedades valvulares adquiridas, aprovechando la potencia proporcionada por la colaboración de los grupos CIBERCV.

Por último, pero no menos importante, se realizarán ensayos clíncos que permitan valorar y comparar la eficacia de distintas intervenciones farmacológicas, percutáneas o quirúrgicas para mejorar el pronóstico de los pacientes con enfermedades estructurales del corazón.

-Su grupo acaba de publicar los resultados de un estudio que propone la administración oral de un inhibidor de las calpaínas como terapia de utilidad para atenuar los daños en el corazón tras un infarto…

-Habíamos descrito que las calpaínas son unas enzimas activadas por el calcio, desempeñan un papel importante en el daño miocárdico producido por la isquemia. Lo que hemos publicado ahora en este estudio liderado por el Dr. Javier Inserte, a partir de estudios en ratones, es que también son importantes en la dilatación del corazón y la aparición de insuficiencia cardíaca en las semanas siguientes a un infarto. Lo más prometedor es que hemos demostrado que es posible prevenir o disminuir esta evolución adversa mediante la administración oral de inhibidores de las calpaínas, incluso si se comienzan a administrar varias horas después del infarto. En este momento estamos trabajando para trasladar este tratamiento a pacientes en un ensayo fase I, lo que requiere la realización de múltiples estudios de seguridad etc. y una financiación importante. Además, estamos investigando la posible eficacia en otras formas de hipertrofia y dilatación del corazón.

-Muy recientemente hemos conocido las conclusiones de otro estudio de su grupo, en colaboración con el del Dr. José Martínez González, que señala a la lisil oxidasa como diana terapéutica para prevenir la hipertrofia cardíaca, ¿qué han descubierto sobre el papel de esta enzima y cuál es la importancia de esta contribución?

-Este estudio demuestra el papel de la LOX en la hipertrofia cardíaca a partir fundamentalmente del estudio de las consecuencias de la modificación genética de la expresión de esta enzima, un papel mediado en gran medida por cambios en el comportamiento de los fibroblastos y aumento de la fibrosis. Los resultados demuestran también que LOX agrava la respuesta hipertrófica generada por la angiotensina II, un mecanismo muy importante en muchas situaciones clínicas. Además, y esto me parece muy interesante, los resultados demuestran que el papel de la LOX depende de la edad. Estos datos identifican y caracterizan una diana potencialmente útil en el tratamiento de los pacientes con hipertrofia ventricular encaminado a prevenir la aparición de insuficiencia cardiaca.

-¿Cuál es la relación de este programa con el resto de los programas de CIBERCV?

-El plan de investigación de CIBERCV debe considerarse como un plan integral y no como la suma de programas independientes. Los proyectos de investigación de nuestro programa incluyen una intensa cooperación con el otro programa “longitudinal” dedicado a las enfermedades del miocardio y el remodelado ventricular y con los programas transversales sobre epidemiología y biomarcadores. Estamos convencidos de que la cooperación entre grupos, líneas y programas dará pronto sus frutos en avances en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades del corazón.