Nuestro objetivo es proveer al Sistema Nacional de Salud de biomarcadores útiles de la enfermedad cardiovascular

Javier Díez, coordinador del Programa de Investigación en ‘Biomarcadores Moleculares y de Imagen, y Medicina Cardiovascular de Precisión’ del CIBERCV
CIBER | lunes, 4 de diciembre de 2017

El objetivo del Programa de Investigación en ‘Biomarcadores Moleculares y de Imagen, y Medicina Cardiovascular de Precisión del CIBERCV es coordinar las investigaciones básicas y clínicas dirigidas a estudiar biomarcadores no invasivos (moleculares y de imagen) que no forman parte de la evaluación clínica rutinaria de los pacientes cardiovasculares, pero que pueden caracterizar la singularidad clínica y biológica de cada paciente posibilitando su tratamiento personalizado. Javier Díez es su coordinador.

-Usted coordina el programa de investigación del CIBERCV en Biomarcadores moleculares y de imagen, y medicina cardiovascular de precisión, ¿qué supone la puesta en marcha de este centro de investigación en red para el progreso de la investigación en estas áreas?

-La puesta en marcha del CIBERCV ha supuesto un hito para la investigación cardiovascular en España. Es, por un lado, un reconocimiento tanto de la necesidad de investigar en estas enfermedades, que suponen la primera causa de muerte en España, como al alto nivel de la investigación cardiovascular en nuestro país. Pero más importante, la creación del CIBERCV supone un cambio cualitativo en nuestra manera de trabajar, facilitando el trabajo colaborativo de manera que, aunando esfuerzos y recursos, podamos generar conocimiento de excelencia que sea competitivo tanto para su diseminación en publicaciones científicas, como para conseguir financiación en convocatorias competitivas como las del programa europeo Horizonte 2020. Así mismo, es una plataforma para que nuestras investigaciones lleguen a beneficiar al paciente, pues el objetivo esencial del CIBERCV es la traslación del conocimiento a la práctica clínica.

En el ámbito de los biomarcadores, gracias al carácter multidisciplinar de los grupos que componen este Programa del CIBERCV, podemos abordar cuestiones de manera unitaria con la máxima excelencia y rigor técnicos y trasladar nuestros hallazgos a la clínica verificándolos en numerosas cohortes de pacientes. Por otra parte, el Programa va a posibilitar que sea más real la promesa de la medicina de precisión de dar el tratamiento correcto, en el momento correcto, siempre, a la persona correcta. Con otras palabras, la investigación del Programa servirá para usar la información sobre genes, proteínas y otras características únicas de la patología de una persona a fin de aumentar la eficacia y la seguridad del diagnóstico y/o el tratamiento de la enfermedad cardiovascular de esa persona.

-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador del Programa  durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?

-En este primer año, la actividad del Programa se ha centrado en identificar qué proyectos ya iniciados por los diversos grupos podían servir a los objetivos del Programa y qué sinergias podían ser necesarias para llevarlos a cabo, desde el punto de vista metodológico y de obtención y uso común de recursos.

Así mismo, se han puesto en marcha herramientas informáticas que permitan el trabajo colaborativo, como una plataforma que recoge información de las muestras y cohortes disponibles, para facilitar la validación de biomarcadores en estudios multicéntricos.

-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?

-El balance del trabajo efectuado en estos primeros meses es positivo, y en ello tengo que resaltar el mérito de los miembros del comité científico del Programa, Dres. Antoni Bayés-Genís (Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona), Jesús Vázquez (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid) y María Ujué Moreno (Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona).

-Por un lado, es de destacar el alto grado de interacciones que hemos alcanzado en poco tiempo, identificando prioridades y áreas de trabajo conjunto, de modo que una necesidad médica pueda ser abordada desde varios puntos de vista, clínicos y experimentales, para obtener un conocimiento global y facilitar su aplicación asistencial.

Así, se ha establecido un diálogo entre los miembros del Programa de modo que los recursos y capacidades se compartan, lo que facilita dar respuestas a cuestiones científicas con metodologías punteras y contando con la experiencia global de los grupos del Programa. De este modo, nuestro trabajo colaborativo ya ha dado frutos en forma de publicaciones conjuntas y proyectos competitivos.

Finalmente, hay que señalar que al ser el Programa de Biomarcadores y Medicina Cardiovascular de Precisión uno de los dos programas transversales del CIBERCV hemos desarrollado ya los vínculos que nos coordinan con los otros tres Programas del CIBERCV.

-¿Cuál es el objetivo de este programa?

-El objetivo general del Programa es el de identificar y validar biomarcadores no invasivos (moleculares y de imagen) de los procesos patológicos subyacentes a las enfermedades cardiovasculares. Mediante dichos biomarcadores se puede elaborar de manera precisa el perfil clínico de cada paciente, lo que permitirá tratarlo de forma personalizada. Dicho tratamiento personalizado no sólo es más eficaz y seguro para los pacientes, sino que además es menos costoso para el sistema sanitario.

Por tanto, en la esencia del Programa está el generar un conocimiento que pueda  desarrollarse como un producto innovador que se pueda transferir al Sistema Nacional de Salud para contribuir a su sostenibilidad.

-¿Qué líneas de investigación abarca este programa?

-El Programa de Biomarcadores y Medicina Cardiovascular de Precisión comprende dos líneas diferenciadas pero complementarias. Por un lado, una línea de validación de biomarcadores ya conocidos, coordinada por el Dr. Antoni Bayés-Genís. El objetivo de esta línea es la validación, para su transferencia a la práctica clínica, de biomarcadores ya conocidos. Por medio de estudios colaborativos con cohortes amplias y multicéntricas queremos proveer al Sistema Nacional de Salud de biomarcadores útiles, que puedan ofrecer al clínico información adicional a la que le proporcionan otros parámetros y que le ayuden a la hora de elegir y monitorizar el tratamiento.

La segunda línea, que confiamos nutrirá en años venideros a la primera, es la Línea de identificación y validación a pequeña escala de nuevos biomarcadores, coordinada por el Dr. Jesús Vázquez. Somos conscientes de que es mucho lo que se desconoce de los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades cardiovasculares y de que necesitamos biomarcadores que de manera no invasiva nos informen sobre los mismos. El objetivo de esta línea es hallar nuevos biomarcadores utilizando las técnicas moleculares más punteras y hacer una primera valoración de su posible utilidad clínica en estudios a pequeña escala, de manera que los más prometedores puedan validarse posteriormente en la línea mencionada en el párrafo anterior.

-¿Qué estudios tienen en marcha en la línea de validación de biomarcadores conocidos?

-En la línea de validación a gran escala de biomarcadores ya identificados, contamos con proyectos en los ámbitos de la insuficiencia cardiaca y de la enfermedad isquémica vascular.

En el ámbito de la insuficiencia cardiaca, el proyecto principal se centra en el desarrollo de paneles de biomarcadores previamente identificados por grupos del programa para el fenotipado específico de las diversas lesiones del miocardio que subyacen a la insuficiencia cardiaca, y cuya reversión requiere medidas terapeúticas adicionales a las actualmente empleadas.

En el ámbito de la enfermedad isquémica vascular, el proyecto principal se centra en la validación de un biomarcador recientemente descrito por un grupo del programa para la detección precoz del infarto de miocardio.

-¿Y qué estudios tienen en la línea de identificación de nuevos biomarcadores?

-En la línea de identificación y validación a pequeña escala de nuevos biomarcadores contamos con proyectos en el ámbito de la insuficiencia cardiaca, de la enfermedad isquémica vascular, y de otras enfermedades cardiovasculares de interés clínico como la fibrilación auricular y el aneurisma de aorta. Así mismo, en esta línea estamos estudiando biomarcadores del impacto del envejecimiento sobre el sistema cardiovascular.

En el contexto de la insuficiencia cardiaca, estamos investigando nuevos biomarcadores de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, donde debido a la heterogeneidad en los mecanismos implicados, no existe un tratamiento eficaz. Otro estudio se centra identificar biomarcadores que predigan de manera temprana el daño cardiaco asociado a la quimioterapia para el cáncer.

En el contexto de la enfermedad isquémica vascular investigamos nuevos biomarcadores que predigan el riesgo genético de desarrollar enfermedad coronaria, y que informen del desarrollo de lesiones antes de que se produzca un evento.

-Haciendo referencia ahora al trabajo de su grupo de investigación, están especialmente centrados en la caracterización de las principales alteraciones estructurales del miocardio implicadas en la progresión a la insuficiencia cardíaca. ¿En qué aspectos concretos centran sus estudios en este campo y cuál es el balance de su actividad investigadora en este campo?

-Nuestro grupo de investigación tiene una amplia trayectoria en el estudio del remodelado estructural miocárdico en la insuficiencia cardiaca, principalmente la de origen hipertensivo. Uno de nuestros temas de investigación primordiales es la acumulación exagerada de matriz extracelular, esencialmente colágeno tipo I, que da lugar a la fibrosis miocárdica.

En diversos estudios hemos demostrado que el depósito exagerado de colágeno tipo I excesivamente rígido afecta a la función cardiaca y al pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que es una diana terapéutica concreta para estos pacientes. Además, hemos identificado biomarcadores circulantes que se asocian con el depósito miocárdico de colágeno tipo I rígido. El empleo de estos biomarcadores permite el fenotipado diferencial y el tratamiento individualizado de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

-Recientemente han publicado un trabajo de investigación en el que demuestran la implicación de una enzima en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca, ¿cuáles son los siguientes pasos en la investigación de cara a explotar la utilidad de esta enzima como diana terapéutica?

-En una reciente colaboración internacional hemos identificado, mediante estudios experimentales y clínicos, una molécula, la lisil oxidasa like 2 (LOXL-2), que contribuye a la fibrosis miocárdica en la insuficiencia cardiaca facilitando que se acumulen fibras de colágeno tipo I muy rígido, por lo que que puede constituir una nueva diana terapéutica en estos pacientes (Nat Commun 2016; Dec 14;7:13710. doi: 10.1038/ncomms13710).

A partir de estas observaciones iniciales el trabajo en curso es triple: primero, conocer mejor los mecanismos que llevan al aumento de la LOXL-2 en pacientes con insuficiencia cardiaca; segundo, verificar en estudios multicéntricos la utilidad de la LOXL-2 circulante como biomarcador de la fibrosis miocárdica en la insuficiencia cardiaca; y tercero, diseñar terapias que puedan modular específicamente la expresión y la actividad de la LOXL-2 miocárdica, para prevenir o revertir la fibrosis miocárdica en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Obviamente, gran parte de estos estudios se realizarán en el marco del Programa.

-¿En qué porcentaje de casos de insuficiencia cardiaca estima que sería útil esta diana terapéutica?

-La fibrosis miocárdica es una alteración muy prevalente y clínicamente muy relevante en los pacientes con insuficiencia cardiaca aunque estén adecuadamente tratados. Sus mecanismos son múltiples y complejos, por lo que su diagnóstico no invasivo mediante biomarcadores circulantes y/o de imagen es una prioridad. En este sentido, más de la mitad (55%) de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (o sea un tercio aproximadamente de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca) presentan niveles elevados de LOXL-2 en suero. La determinación de este parámetro, junto con otros biomarcadores relacionados con alteraciones en la cantidad y la rigidez del colágeno puede identificar mecanismos fibróticos específicos en esos pacientes, de manera que se les puedan aplicar terapias individualizadas para paliarlos.